Il suo pontificato coincise con la battaglia di Ponte Milvio, combattuta nel 312, che segnò la vittoria di Costantino su Massenzio. Questo evento è ricordato come l’inizio della fine delle persecuzioni contro i cristiani nell’Impero romano.
San Milziade si trovò così a guidare una Chiesa che, dopo secoli di clandestinità, poteva finalmente uscire allo scoperto. Il suo compito fu quello di riorganizzare le comunità cristiane, restituire i luoghi di culto e favorire una nuova fase di stabilità.